%%（二）原癌水浴氮吹仪基因获得启动子与增强子 %%在多种人源性肿瘤的细胞株中可见 $ -.1和 $ -.$基因所转录出的 /2()显著增多，而在人骨肉 瘤 0 "#D细胞中可检测到多种形式的 $ #7#转录产物以及各种 9’5E样多肽。造成上述原癌基因转录 及表达水平增加的原因之一可能是这些基因获得了强的启动子（ *>+/+.<>）。某些不含 C +-F的弱转化 逆转录病毒，其前病毒含有强启动子和增强子的长末端重复序列（ ?+-G .<>/,-1? ><*<1.<H B<I0<-F<，A62）， 若插入（,-B<>.,+-）到细胞癌基因邻近位置，便会使该细胞癌基因过度表达，导致肿瘤的发生。如禽类白细 胞增生病毒（ 1J,1-?<0k+f@.+b,b>0B，)AC）并不含 C +-F，但 )AC前病毒整合到宿主正常细胞的 $ -.$ 基因的上游，而 )AC两侧的 A62同时整合，其 3L端的 A62所含的强启动子致使 $ -.$癌基因活化而转 录出 $ -.$ /2()，使 $ -.$的表达比正常时增高几十甚至上百倍。有资料表明 $ -.$基因还会因获 得上游远端的增强子被激活。此外， $ 3’1%、6 ’&#、$ !"#和 $ *")都可因此类启动子或增强子（<-=1-M  第十六章 $癌基因、抑癌基因与生长因子#"! !"#）的插入而激活。 $$（三）原癌基因甲基化程度降低 $$原癌基因 %&’分子中的甲基化（(")*+,-)./0）对于保持其双螺旋结构的稳定、阻抑基因的转录具有重 要作用。某些原癌基因（! "#$、% &’%）低甲基化和抑癌基因的高甲基化是细胞癌变的重要特

征。有科 学家发现在结肠腺癌和小细胞肺癌细胞中 % "#$基因比其邻近的正常细胞的 % "#$甲基化水平明显偏 低，提示某些原癌基因因甲基化程度降低而激活。 $$（四）原癌基因的扩增 $$原癌基因通过某些机制在原染色体上复制出多个拷贝，导致表达产物异常增多而加速细胞增殖。在 人类恶性肿瘤中，癌基因扩增（-(1,.2.!-)./0）现象比较常见。如在人类急性粒细胞白血病的 3456细胞株、 结肠癌、乳腺癌及小细胞肺癌等多种肿瘤细胞中均证实有 % &’%基因扩增；神经母细胞瘤中有 ( &’% 扩增等。在某些肿瘤中相应癌基因表达蛋白量增加几十倍到上千倍。这些现象在临床肿瘤病例或实验性 动物肿瘤中都能发现，说明原癌基因扩增是其激活的方式之一。 $$（五）原癌基因的易位或重排 $$癌基因从所在染色体的正常位置上易位（)#-07,/!-)./0）至另一染色体的某一位置上，使其调控环境发 生改变，从相对静止状态转为激活状态。在很多肿瘤中均可见异常染色体的存在。通过基因分部定位 （8"0" 9-,:.08）的研究，已证明在这些异常的

染色体中某些部位发生了基因的易位或重排（ #"-##-08"; ("0)）。如早幼粒细胞白血病患者有（<=> <?）染色体的易位，而慢性粒细胞白血病患者费城（ @*.,-A",; 1*.-）染色体为 B：CC染色体易位形成的。目前受到普遍承认的是人 DE#:.))淋巴瘤细胞中，位于 F号染色 体上的 % &’%易位到 <G号染色体上免疫球蛋白重链基因（ H((E0/8,/IE,.0 *"-J+ !*-.0 8"0"）的调节区附 近，与该区的活性很高的启动子连接而受到激活。此外，慢性髓细胞性白血病细胞的 % #)*基因可从 B 号染色体易位到 CC号染色体上的 )%"基因旁，组成一个含 )%"基因调节区和 #)*基因酪氨酸激酶活性区的 融合基因（2E7./0 8"0"），表达的融合蛋白质为结构功能改变的蛋白激酶（1#/)".0 :.0-7"）。此酶具有较高的 酪氨酸蛋白激酶活性，很可能与 #)*基因所具有的转化活性有关。目前检测染色体的形态异常已成为某 些肿瘤的临床辅助诊断指标。 $$不同的癌基因有不同的激活方式，一种癌基因可有几种激活方式。如 "#$基因的激活方式主要为突 变，而 % &’%的激活方式有基因扩增和基因重排两种， %