人胰岛素是糖尿病降糖治疗的核心药物，主要应用在生物制药、注射剂制剂领域，当前热点开发方向为吸入式人胰岛素干粉、长效微囊注射胰岛素以及口服靶向胰岛素制剂。随着国内糖尿病患者群体扩大，以及对非注射给药方式需求提升，高活性、稳定性好的人胰岛素干粉制剂市场需求快速增长，制剂干粉化是生物药制剂开发的重要方向。
人胰岛素属于典型的热敏性蛋白多肽类活性物质，本身分子结构不稳定，高温容易变性失活，液态保存周期短、运输成本高，制剂制备过程中需要在保证活性保留率的前提下得到粒度均匀、流动性好的干粉，普通真空干燥容易结块、活性损失大，冷冻干燥成本高、生产周期长，还需要额外粉碎步骤，很难直接得到符合制剂要求的均匀粉体，对干燥工艺的控温精度和活性保留能力要求很高。
案例1：实验室小试开发吸入式人胰岛素干粉
某生物制药企业要开发吸入式人胰岛素制剂，第一步需要在实验室完成干粉制备工艺小试，筛选合适的工艺参数，目标是得到粒度符合吸入给药要求、活性保留率尽可能高的干粉。本次实验物料为重组人胰岛素溶液，固含量8%，选择甘露醇+卵磷脂作为复配壁材，用来改善粉体流动性和保护活性，设备选用那艾实验室小型喷雾干燥机NAI-LSD，标配二流体雾化器，雾化压力设置0.15MPa，溶剂为水相，考虑到人胰岛素的热敏性，进风温度一开始试了120℃，发现活性损失超过15%，后来逐步降低到100℃，对应出风温度稳定在58℃左右，全程控制进料流速在8mL/min，避免进料太快出风温度波动大。工艺稳定后收集得到的干粉，粒度在1-5μm区间占比达到82%，刚好符合肺部吸入给药的粒度要求，检测后活性保留率93.2%，出粉收率达到81.5%，完全满足小试筛选的要求，比之前用冷冻干燥得到的样品，不用额外粉碎就能直接测粒度，节省了至少一周的实验时间。
案例2：有机溶剂体系制备胰岛素长效缓释微囊
某研究团队开发注射用长效缓释人胰岛素微囊，用可降解聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）作为载体包埋人胰岛素，整个体系需要用二氯甲烷作为有机溶剂，普通喷雾干燥设备没有防爆设计，没法做有机溶剂体系的实验，所以选用那艾有机溶剂喷雾干燥机NAI-CLSD，设备带 inert 气体循环和防爆控温系统，符合有机体系实验要求。本次物料是人胰岛素溶解在PLGA二氯甲烷溶液中，固含量12%，无额外添加其他壁材，选择气流式雾化，雾化压力0.2MPa，为了让有机溶剂充分挥发同时避免胰岛素活性损失，进风温度设置65℃，出风温度稳定在38℃，氮气循环保护下整个体系氧含量控制在3%以下，进料流速12mL/min。最终得到的微囊球形度好，粒径分布在10-20μm适合皮下注射，检测得到包埋率89.7%，人胰岛素活性保留率88.3%，有机溶剂残留符合药典要求，体外缓释实验可以达到14天平稳释药，完全满足后续动物实验的需求，之前用乳化凝胶法制备的微囊批间差大，收率只有不到40%，用这个工艺收率直接提升到76%，批间粒度偏差控制在5%以内，稳定性好很多。
案例3：真空低温制备口服人胰岛素微胶囊
某生物制剂企业开发肠溶包衣口服人胰岛素微胶囊，目的是绕过注射、提升患者用药依从性，人胰岛素在胃酸环境下容易失活，而且高温也会破坏蛋白结构，所以需要用低温干燥工艺制备微胶囊，选择胰蛋白酶抑制剂+肠溶丙烯酸树脂作为复合壁材，保护胰岛素在胃部不被分解，本次选用那艾真空低温喷雾干燥机NAI-VSD，在负压环境下可以降低干燥温度，最大程度保留活性。物料是人胰岛素水溶液和壁材乳化后的混悬液，总固含量18%，溶剂为水，采用二流体雾化，雾化压力0.12MPa，真空度控制在-0.06MPa，进风温度设置60℃，对应出风温度稳定在32℃，远低于常压喷雾干燥的出风温度，进料流速控制在10mL/min，保证水分充分汽化。最终收集得到的微胶囊产品，包埋率达到91.4%，人胰岛素体外胃酸环境下活性保留率84.6%，整体活性保留率达到89.1%，收率78.2%，粉体流动性好，休止角只有31°，适合后续直接压片或装胶囊，比冷冻干燥制备的产品，吸湿性更低，保存稳定性更好，30℃加速放置3个月，活性剩余仍然在80%以上，满足口服制剂的稳定性要求。
三个不同场景的人胰岛素干燥制备案例说明，针对蛋白多肽类热敏性活性物料，只要匹配合适的那艾喷雾干燥设备型号、控制好进风出风温度和进料参数，完全可以替代传统冷冻干燥得到高活性保留率的合格干粉，相比传统工艺，喷雾干燥一步成粉，生产周期短，工艺稳定性好，更容易放大生产。实验室小选用小型设备快速筛选参数，有机体系用防爆有机溶剂专用设备，热敏性物料用真空低温设备，可以覆盖从实验室开发到中试放大的全流程需求，为人胰岛素等生物活性多肽制剂的干粉化开发提供了高效可行的工艺路径。